Palmitoiletanolamida (PEA) Cas544-31-0

Introducción

La palmitoiletanolamida (PEA) Cas544-31-0 es una amida de ácido graso interna, parte de la clase de agonistas de factores nucleares. Se cree que la PEA mantiene el equilibrio corporal al regular la regresión del proceso inflamatorio, controlando así la neuroinflamación y ayudando a prevenir y mejorar los síntomas de enfermedades neurodegenerativas (como la enfermedad de Alzheimer). PEA tiene efectos antiinflamatorios, analgésicos y neuroprotectores.

Se ha demostrado que la PEA se une a un receptor en el núcleo celular y ejerce una gran variedad de funciones biológicas relacionadas con el dolor crónico y la inflamación. Se cree que el objetivo es el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-). Pero se sabe que la presencia de PEA (y otras N-aciletanolaminas estructuralmente relacionadas) mejora la actividad de la anandamida.

El etanol de cetilamida (PEA) es una amida de ácido graso endógeno que existe naturalmente en los tejidos humanos, incluido el sistema nervioso central. Se ha demostrado que la PEA se une a los receptores nucleares (receptores nucleares) y ejerce una gran variedad de funciones biológicas relacionadas con el dolor crónico e inflamatorio.

PEA funciona alterando la expresión de ciertos genes para reducir las señales inflamatorias, así como otros posibles mecanismos analgésicos: la capacidad de estimular señales a través de los receptores de cannabinoides en el sistema nervioso.

Muchos estudios clínicos han demostrado que la PEA tiene propiedades antiinflamatorias, antisensoriales, neuroprotectoras y anticonvulsivas; La PEA puede regular muchos procesos fisiológicos, incluida la percepción del dolor, las convulsiones y la neurotoxicidad.

Fuente

PEA es producido naturalmente por el cuerpo humano. El contenido alimentario de PEA varía desde 950.000 ngg−1 en la lecitina de soja hasta 0,25 ng g−1 en la leche. También se encuentra en las yemas de huevo y los cacahuetes. Principales fuentes alimenticias de palmitoiletanolamida (PEA) [1] (Figura 2)

La PEA (Etanol de cetilamida) es un componente aislado de la soja, la proteína y la yema de huevo. Se considera que tiene un efecto similar al CBD y es un sustituto efectivo legalmente reconocido. Por ejemplo, la marca comercial de ingredientes PEA de Gencor Pacific, Levafen plus, ha sido aprobada por la Autoridad Australiana de Suministros Terapéuticos, la Autoridad India de Seguridad Alimentaria, la Autoridad Canadiense de Productos Naturales para la Salud y la Autoridad Reguladora de la Salud de Brasil. El año pasado, fue vendido por la marca Hollan&Barrett a través de los productos Vitaboost. Actualmente, también es posible comprar productos relacionados de Metanic de Australia.

Dosis

La mayoría de los estudios clínicos que muestran una reducción del dolor crónico han utilizado PEA ultrafino en una dosis de 600 mg dos veces al día.

Vías metabólicas y dianas moleculares de la PEA

En animales, la biosíntesis de PEA procede a través de la hidrólisis de su precursor fosfolípido inmediato, N-palmitoil-fosfatil-etanolamina, mediante la acción de la fosfolipasa D selectiva de N-acil-fosfatil-etanolamina (NAPE-PLD) de (Okamoto et al., 2004) (Fig. 1A). La degradación de PEA a ácido palmítico y etanolamina ocurre a través de la acción de dos hidrolasas distintas, amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) (Cravatt et al., 1996), y más específicamente, amidasa de ácido hidrolizante de N-acil etanolamina (NAAA) (Ueda et al., 2001) (Fig. 1A). Curiosamente, la biosíntesis y degradación de PEA, así como otras N-aciletanolaminas en las plantas, que cumplen funciones fisiológicas distintas, parecen ocurrir a través de las mismas vías y, a menudo, enzimas similares (Blancaflor et al., 2014). (imagen 3)

La PEA se biosintetiza a partir del fosfolípido de membrana N-palmitoilfosfatidiletanolamina (NPPE) a través de varias vías, la más estudiada de las cuales es a través de la hidrólisis directa de NAPE, que luego puede degradarse a ácido palmítico y etanolamina por FAAH o NAAA (Iannotti et al., 2016). ).

La PEA puede activar directamente PPAR‐ (Lo-Verme et al., 2005b) o, de forma más controvertida, GPR55 (Ryberg et al., 2007).

La PEA, por ejemplo, al inhibir la expresión de FAAH, puede aumentar los niveles endógenos de AEA y 2-AG, que activan directamente los receptores CB2 (o CB1) y los canales TRPV1 (efectos ambientales) (Di Marzo et al., 2001; Petrosino et al., 2016a).

PEA puede mejorar la activación y desensibilización de los canales TRPV1 por AEA y 2-AG (efectos ambientales) a través de la modulación alostérica de los canales TRPV1 (De Petrocellis et al., 2001; Di Marzo et al., 2001; Ho et al., 2008; Petrosino et al., 2016a). PEA también puede activar canales TRPV1 a través de PPAR‐ (Ambrosino et al., 20132014). NAT, N-acilo

Función principal

Se ha demostrado que la palmitoiletanolamida (PEA) Cas544-31-0 tiene propiedades antiinflamatorias, antinociceptivas, neuroprotectoras y anticonvulsivas.

Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer (ad), la enfermedad de Parkinson (EP), la esclerosis múltiple (EM) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), se caracterizan por la muerte celular neuronal gradual y selectiva, lo que resulta en la pérdida lenta y progresiva de uno o más funciones del sistema nervioso. Según el tipo de enfermedad, el daño neuronal puede provocar déficits cognitivos, demencia, alteraciones del comportamiento, anomalías del movimiento o parálisis.

Los posibles efectos neuroprotectores de la PEA se han demostrado en varios modelos experimentales de EA. En un modelo de ratón, la inyección subcutánea del compuesto redujo el deterioro del comportamiento, la peroxidación de lípidos, la inducción de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) y la activación de la cisteína aspartasa-3 (D'Agostino et al., 2012). Además, el agonista de PPAR GW7647 produjo efectos similares a los de la PEA, que no logró prevenir los déficits de memoria inducidos por A 25-35-en ratones PPAR-KO (D'Agostino et al., 2012).

El efecto neuroprotector de la PEA también se demostró en un modelo animal de EP que implicaba la inyección intraperitoneal de la neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP ) (Espósito et al., 2012). En particular, el tratamiento crónico con PEA (ip) contrarrestó la pérdida de neuronas nigroestriatales, la expresión alterada de proteínas asociadas a microtúbulos (MAP-2 y S100), la activación de astrocitos y la expresión de proteína iNOS inducida por MPTP (Esposito et al., 2012). Además, la PEA redujo las alteraciones del comportamiento asociadas con MPTP y la disfunción motora (Esposito et al., 2012). Estos efectos dependen de la activación de PPAR-, ya que la ablación genética de este receptor exacerba la neurotoxicidad inducida por MPTP (Esposito et al., 2012).

En conjunto, estos hallazgos ayudan a definir el mecanismo molecular por el cual la PEA es capaz de regular la expresión alterada de proteínas asociadas a la EA o la PD y regular a la baja la activación de marcadores proapoptóticos y factores proinflamatorios, lo que da como resultado neuronas corticales e hipocampales en la EA o PD. Pérdida de neuronas de la sustancia negra. Por lo tanto, PPAR- es un objetivo importante para los efectos neuroprotectores de PEA en el SNC, y esta evidencia está respaldada por agonistas y antagonistas de PPAR-, que imitan o bloquean los efectos de PEA, respectivamente.

Accidente cerebrovascular isquémico y lesión cerebral traumática

PEA también juega un papel protector en enfermedades neurológicas causadas por accidente cerebrovascular isquémico y lesión cerebral traumática (TBI). El accidente cerebrovascular isquémico es una enfermedad caracterizada por una disminución en el flujo de sangre al cerebro que conduce a una limitación del suministro de oxígeno, lo que resulta en la muerte del tejido cerebral. Dependiendo de qué áreas del cerebro se vean afectadas, un accidente cerebrovascular puede causar parálisis, problemas del habla y pérdida de la memoria. Como se describió previamente en pacientes con EM, se observó que en pacientes con accidente cerebrovascular hemisférico, los niveles de PEA también aumentaron en los tejidos que rodean la lesión isquémica primaria (Schabitz et al., 2002), después de la isquemia cerebral focal, el contenido de PEA también aumenta en el corteza cerebral de ratón (Franklin et al., 2003) (Tabla 2). Además, más tarde se informó que en la sangre de pacientes con accidente cerebrovascular agudo, los niveles de PEA se correlacionaron significativamente con la puntuación de accidente cerebrovascular NIH (Naccarato et al., 2010). Teniendo en cuenta estos hallazgos, el potencial neuroprotector de la PEA se ha investigado en modelos experimentales de accidente cerebrovascular isquémico. En particular, se observó que después de la oclusión transitoria de la arteria cerebral media (tMCAO) en un modelo animal de accidente cerebrovascular agudo, cuando se administró PEA de forma exógena (ip), PEA redujo los infartos en la corteza y el área total del infarto en comparación con el área de control (Schomacher et al. al., 2008; Ahmad et al., 2012a), bloqueó la infiltración y activación de astrocitos, redujo la expresión de marcadores proinflamatorios y mejoró la función neuroconductual al monitorear los déficits motores (Ahmad et al., 2012a).

Recientemente, se informó que una dosis más baja de co-ultraPEALut pudo producir la misma neuroprotección después de tMCAO en comparación con PEA solo (Caltagirone et al., 2016). Es importante destacar que la administración de co-ultraPEALut en una cohorte de 250 pacientes con accidente cerebrovascular mejoró todos los parámetros clínicos (p. ej., estado neurológico, espasticidad, cognición, dolor e independencia en las actividades de la vida diaria) después de 30 días de tratamiento (Caltagirone et al., 2016). ).

Estos estudios sugieren que los niveles más altos de PEA a menudo asociados con la lesión nerviosa pueden representar un mecanismo de protección adaptativo y que la administración exógena de PEA sola o en combinación con luteolina puede proporcionar una alternativa terapéutica a través de un mecanismo molecular aún no estudiado para contrarrestar este daño.

PEA y percepción del dolor

El primer estudio que demuestra la capacidad de la PEA para producir efectos analgésicos y antinociceptivos data de 1998, cuando se demostró que la administración tópica de PEA era capaz de inhibir el dolor inducido por inyecciones plantares de formalina, ácido acético, caolín o sulfato de magnesio en ratones. (Calignano et al., 1998, 2001) e hiperalgesia después de la inflamación de la vejiga inducida por trementina en ratas (Jaggar et al., 1998). Se cree que la analgesia producida por la PEA está mediada por los receptores CB2 periféricos porque fue revertida por el antagonista del receptor CB2 SR144528 (Calignano et al., 1998-2001; Farquhar‐Smith and Rice, 2001).

Más tarde, los agonistas de PPAR se consideraron como una nueva clase de analgésicos, ya que se descubrió que GW7647 era tan efectivo como PEA para reducir el comportamiento del dolor en ratones inducido por inyección de formalina o sulfato de magnesio, así como el dolor neuropático. Respuestas hiperalgésicas en la contracción crónica. lesión (CCI) de dolor inflamatorio o en el modelo completo de adyuvante de Freund y carragenano de dolor inflamatorio (Lo-Verme et al., 2006; D'Agostino et al., 2009; Di-Cesare Mannelli et al., 2013).

Las propiedades analgésicas de las formulaciones micronizadas y ultramicronizadas de PEA (es decir, m-PEA y um-PEA) se demostraron inicialmente en un modelo de dolor inflamatorio en ratas inducido por carragenina en el que la carragenina indujo edema de la pata e hiperalgesia térmica mediante la administración oral de Ambas formulaciones mostraron una reducción significativa (Impellizzeri et al., 2014). Más tarde, los estudios clínicos demostraron la eficacia de m‐PEA y um‐PEA, administrados solos o en combinación con el antioxidante stilbeno, polidatina. En particular, se demostró que la administración de m‐PEA (300 mg po dos veces al día) redujo las puntuaciones de dolor en pacientes diabéticos con neuropatía periférica (Schifilliti et al., 2014). Es importante destacar que la hematología y el análisis de orina no revelaron cambios relacionados con el tratamiento con m-PEA y no se observaron eventos adversos (Schifilliti et al., 2014). En conjunto, estos hallazgos sugieren que la PEA, sola o en combinación con polidatina, es una nueva estrategia terapéutica prometedora y bien tolerada para el tratamiento del dolor crónico en diferentes condiciones patológicas.

Enfermedad inflamatoria

Los efectos antiinflamatorios de la PEA parecen estar principalmente relacionados con su capacidad para regular la activación y desgranulación de los mastocitos, un efecto también conocido como mecanismo ALIA (antagonismo autólogo de la inflamación local) (Aloe et al., 1993; Facci et al., 1995). La primera evidencia de un efecto antiinflamatorio de la PEA en un modelo animal fue reportada por Mazzari et al. (1996), quienes demostraron que la administración oral de PEA era capaz de reducir el número de mastocitos desgranulados y la extravasación de plasma inducida por la inyección de sustancia P en el pabellón auricular de ratones (Mazzari et al. et al., 1996).

La administración oral de PEA también redujo el edema de la pata inducido por carragenano, dextrano y formalina, lo que sugiere que el compuesto regula directamente a la baja la activación de los mastocitos in vivo e inhibe las consecuencias patológicas de la activación de los mastocitos independientemente del estímulo de activación (Mazzari et al., año 1996). ).

Los efectos antiinflamatorios de la PEA también se han estudiado en muchas enfermedades inflamatorias. En particular, la eficacia de este compuesto lipídico se demostró en varios modelos animales de enfermedad inflamatoria intestinal, como la inflamación intestinal crónica inducida por el aceite de croton, la colitis ulcerosa inducida por el sulfato de dextrano sódico (DSS), el transporte acelerado inducido por el aceite de mostaza (OM). y colitis inducida por ácido dinitrobencenosulfónico (DNBS)

Formulación de PEA

PEA está disponible como suplemento en tabletas, polvos, cápsulas y más.

La PEA es una sustancia poco soluble en agua, por lo que la velocidad de disolución suele ser el paso limitante de la velocidad para la absorción oral y la biodisponibilidad. La velocidad de disolución se ve afectada por factores como el tamaño de las partículas, por lo que los fármacos a menudo se micronizan para una disolución más rápida.

Los estudios preclínicos y en humanos han demostrado que la PEA es una herramienta terapéutica, especialmente cuando la PEA se microniza en forma micronizada o ultramicronizada junto con antioxidantes como la luteolina y la polidatina, tiene un gran potencial para el tratamiento efectivo de diferentes enfermedades caracterizadas por neurodegeneración (neuro )inflamación y dolor

En resumen, el proceso de micronización produce partículas más pequeñas que dan como resultado un área de superficie total mayor. Esto permite que el entorno gastrointestinal esté más cerca de la superficie libre de las partículas del fármaco, por lo que se puede lograr una disolución más rápida. Esto puede conducir a una mejor adsorción de las moléculas del fármaco 46 . En roedores, se ha informado que la administración oral de PEA micronizada y ultramicronizada es más eficaz que la PEA no micronizada en un modelo de carragenina de dolor inflamatorio. Sin embargo, en este estudio, la formulación de PEA se disolvió en carboximetilcelulosa antes de la administración oral o intraperitoneal, es decir, ya estaba disuelta en solución, lo que con suerte evitaría el efecto de la micronización. Faltan comparaciones principales de diferentes formulaciones de PEA humana y, por lo tanto, no hay estudios clínicos.

Historial de uso temprano y estado regulatorio:

La PEA se identificó en la década de 1950 como una sustancia terapéutica con fuertes propiedades antiinflamatorias. Desde 1970, las propiedades antiinflamatorias y otras propiedades inmunomoduladoras de la PEA se han demostrado en numerosos ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo contra la influenza y el resfriado común.

En 1975, médicos checos describieron los resultados de un ensayo clínico para el dolor articular (se necesita aclaración) en el que se probó la aspirina contra la PEA para aliviar el dolor; Se informó que ambos medicamentos mejoran el movimiento articular y reducen el dolor. [14]

En 1970, el fabricante de medicamentos checoslovaco Spofa introdujo una dosis en tabletas de pulsar PEA para el tratamiento y la prevención de la influenza y otras infecciones respiratorias.

En España, la empresa Almirall lanzó Palmidrol en forma de comprimidos y suspensión en 1976 para las mismas indicaciones

PEA se comercializa actualmente para uso veterinario (Skin Condition, Onyx™, [Innovet]) y como nutracéutico para humanos (Normal™, Pervelen™ [Epitech]), Pea Pure™ [JP Russel Science Ltd]) en algunos países europeos ( p.ej. Italia, España, comercializado como complemento alimenticio en otros (p.ej. Países Bajos) También es ingrediente de cremas (Physiogel AI™, Stiefel) para pieles secas.

Desde 2008, la PEA se comercializa en Italia y España como alimento para usos médicos especiales bajo la marca Normast (Epitech Srl). Recientemente, se lanzó un complemento alimenticio llamado PeaPure (JP Russell Science Ltd.).

Se vende como complemento alimenticio en otros países, como Holanda. También es ingrediente de cremas (Physiogel AI™, Stiefel) para pieles secas.

En los EE. UU., la PEA se evalúa como nutracéutico para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (la marca recomendada es Recoclix, CM&D Pharma Ltd.; Nestlé).

En 2020, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó un ensayo clínico en curso realizado por FSD Pharma Inc que usa polvo ultrafino (UM)-PEA como tratamiento para el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Adicional tratamiento para la infección.

Solicitud

La palmitoiletanolamida (PEA) Cas544-31-0 puede usarse ampliamente en productos intermedios y farmacéuticos.

Especificación

5 HPLC

6.RMNH

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